bioRxiv最新发文发现SARS-CoV-2独特的转录机制:与流感存在非常大的区别 发布时间:2020-04-03 11:16:28  点击:255次

据The Scientist报道,3月24日发表在bioRxiv上的一项研究指出,SARS-CoV-2病毒似乎在人细胞和雪貂中引发了抗病毒反应减弱。该研究的作者认为,这种独特的转录反应可能是冠状病毒高致死率的原因。

宾州大学病毒学家Carolina Lopez(未参与该项研究)说:“真正了解宿主对这种病毒的反应,非常有价值,可以为药物的未来研究提供帮助。”

纽约西奈山伊坎医学院的微生物学家Benjamin tenOever和他的小组在SARS-CoV-2出现时就开始研究呼吸道病毒,为了比较冠状病毒与季节性呼吸道病毒,他们用甲型流感病毒(IAV),呼吸道合胞病毒(RSV),以及SARS-CoV-2感染了肺癌细胞,并从感染细胞中测序了RNA。他们发现,像IAV和RSV一样,SARS-CoV-2能够在细胞中复制,并且冠状病毒表现出的转录反应与IAV相似,但强度不如RSV。

当他们观察哪些基因在病毒感染时有上调时,发现SARS-CoV-2刺激了一组宿主基因的表达,这些宿主基因与RSV的转录程序比与IAV的转录程序更相似。但是SARS-CoV-2似乎没有诱导RSV和IAV都能诱导的两个重要的抗病毒基因:编码I型和III型干扰素的基因,它们是基因程序的一部分,能警告周边细胞出现了病毒入侵者。不过冠状病毒也确实增强了两种独特的细胞因子的表达,就是先前已证明与肺部炎症有关的分泌因子。

研究人员推测,肺癌细胞系的适度反应可能是因为这些细胞不表达SARS-CoV-2进入的主要受体ACE2,因此他们又尝试感染原代人肺细胞,这些细胞具有ACE2,研究人员对RNA进行测序,评估受感染和受模拟感染的细胞中的基因表达。结果证明,人原发性肺细胞的转录反应与肺癌细胞相似,包括无法检测到的I型和III型干扰素转录水平。

为此他们尝试了动物模型,tenOever解释说,不能用小鼠,因为它们没有兼容的ACE2受体。但是他的团队在合作者Randy Albrecht实验室中找到了许多有关雪貂流感的数据,这些数据可以立即进行比较。“雪貂是“流感实验的金标准。 。 。因为它们会出现非常相似的症状,比如发烧,流鼻涕等。这些动物会感到不适,然后康复。” tenOever说。另外,有报道称一名COVID-19阳性患者将病毒传播给了她的狗,表明食肉目动物(包括狗和雪貂)中存在的ACE2受体可能与SARS-CoV-2兼容。

当研究人员用SARS-CoV-2感染雪貂时,他们发现雪貂确实发烧生病,出现了病毒颗粒,这意味着该病毒能够复制。他们从感染后向动物的鼻子喷一点盐水收集细胞,比较了SARS-CoV-2和IAV中表达的基因,发现与IAV相比,冠状病毒的抗病毒反应减弱了。

tenOever说:“这是非常大的区别。”

自从他们发布了预印本以来,作者一直在监视雪貂的抗病毒反应,并且随着时间的推移,他们看到类似的转录反应。 “反应是一致的。目前尚不清楚病毒是否会阻断反应的某些方面。”他补充说,这是有可能的,因为存在宿主关闭机制,这也是导致2003年SARS爆发的病毒:SARS-CoV,以及SARS-CoV-2采用的同样机制。

“我很好奇,这与其他人畜共患型冠状病毒如何对应。这确实是个大问题,”蒙大拿州立大学Emma Loveday(未参与该项研究)说。

下一步是将SARS-CoV-2与SARS-COV,以及导致中东呼吸系统综合症的冠状病毒进行比较,确定这种沉默反应是否是新型冠状病毒的独特之处,还是所有冠状病毒的特征。

tenOever认为,他们在细胞和动物中发现的这一机制可以解释为什么SARS-CoV-2感染后,老年人似乎患有更严重的疾病。 众所周知,随着年龄的增长,免疫系统的效力会降低。年龄在50岁以下的人群可能具有相当强的免疫系统,因此,即使他们只对呼吸道病毒做出预期反应的一半,也可能足以中和该病毒了。

Lopez说:“最有趣的是,他们确定了一些在其他病毒中看不到的基因”。 不过她也认为比较不同的病毒的宿主转录反应的强度可能很复杂,但是关于SARS-CoV-2的研究,这一切都很有价值。”

原文标题:

D. Blanco-Melo et al., “SARS-CoV-2 launches a unique transcriptional signature from in vitro, ex vivo, and in vivo systems,” bioRxiv, doi:10.1101/2020.03.24.004655, 2020.

(编辑:editor)